Aescineis een klasse triterpenoïde saponineverbindingen gewonnen uit de gedroogde, volwassen zaden van de paardenkastanjeboom (Aesculus hippocastanum), een traditioneel Chinees medicijn. Preparaten met aescine als het actieve ingrediënt omvatten voornamelijk natriumescinaat gelyofiliseerd poeder voor injectie, natriumescinaat smeersel, samengestelde natriumescinaatgel en natriumescinaattabletten. De huidige klinische indicaties voor aescinepreparaten zijn hersenoedeem, zwelling veroorzaakt door trauma of operatie, en ziekten met verminderde veneuze retour. Met de voortdurende vooruitgang van het onderzoek in de afgelopen jaren worden intraveneuze aescine-preparaten nu op grote schaal klinisch gebruikt voor de behandeling van ziekten zoals hersenbloeding en cervicale spondylose. Er zijn ook rapporten over het gebruik ervan bij de behandeling van oedeem veroorzaakt door lymfedrainagestoornissen, met betere werkzaamheid bij gebruik in combinatie met andere medicijnen.
1. Anti-inflammatoire effecten en mechanismen
De ontstekingsremmende effecten van aescine zijn vergelijkbaar met die van dexamethason, maar de werkingsduur is langer. Het heeft geen significant effect op de miltindex (SI), de thymusindex (TI), de miltcelproliferatiecapaciteit (PS), het aantal lymfocyten (LC) of de niveaus van serumtumornecrosefactor- (TNF- ) bij proefdieren. aescine verhoogt de secretie van corticosteroïden in het serum niet significant, noch bevordert het de apoptose van immuuncellen in de milt en de thymus; daarom is het ontstekingsremmende effect niet afhankelijk van de secretie van corticosteroïden.
In onderzoeken naar het effect van aescine op de overlevingskans van muizen met lipopolysacharide-geïnduceerde endotoxemie remde aescine de afgifte van hoge-mobiliteitsgroepbox 1 (HMGB1) uit macrofagen, verlaagde het de niveaus van TNF- , IL-1 en IL-6 in macrofagen, remde de NF-KB-activering en verbeterde de overleving tarief muizen. Bovendien verbetert de antioxiderende werking van aescine het ontstekingsremmende vermogen. aescine kan de activiteiten van myeloperoxidase, superoxide-dismutase (SOD) en glutathionperoxidase (GSH-Px) verhogen, de niveaus van ontstekingsfactoren zoals NO, TNF- en IL-1 in serum verlagen, de expressie en functie van glucocorticoïdereceptoren verhogen, longschade bij endotoxemiemuizen aanzienlijk verminderen en hun overlevingstijd verlengen. Topische toepassing van aescine remt carrageen-geïnduceerd pootoedeem bij ratten significant, met een meer uitgesproken effect na voorbehandeling met dexamethason; het kan door xyleen-geïnduceerd ooroedeem bij muizen aanzienlijk remmen, met een betere werkzaamheid dan alleen dexamethason; het kan door histamine geïnduceerde verhogingen van de vasculaire permeabiliteit van de huid remmen, maar met minder werkzaamheid dan dexamethason; het remt aanzienlijk de door wattenbolletjes veroorzaakte subacute granulomateuze ontstekingen, met een betere werkzaamheid dan dexamethason. Experimenten tonen aan dat aescine de toename van ontstekingsfactoren zoals PGE2, TNF- en IL-1 aanzienlijk kan remmen, en het effect ervan kan verband houden met de betrokkenheid van glucocorticoïdereceptoren.
aescine kan exsudatie in ontstekingsweefsels aanzienlijk remmen en de permeabiliteit ervan verminderen, wat aanzienlijke effecten heeft op oedeem en schade in verschillende weefsels. Studies hebben bevestigd dat hoge- doses aescine de toename van de permeabiliteit van de bloed-retinale barrière, veroorzaakt door ischemie/reperfusie bij ratten, aanzienlijk kunnen remmen, retina-oedeem kunnen verminderen en retina-oedeem en visuele beperkingen effectief kunnen remmen. De gecombineerde toepassing van aescine en triamcinolon heeft een synergetisch beschermend effect tegen ischemie/reperfusieschade aan de bloed-retinale barrière; de combinatie vermindert de permeabiliteit van de bloed-retinale barrière na ischemie aanzienlijk, terwijl lage- doses aescine of triamcinolon alleen een dergelijk effect niet hebben. Bovendien kan de gecombineerde toepassing de expressie van het tight-junction-eiwit occludine bevorderen, waardoor de schade aan de bloed-netvliesbarrière wordt tegengegaan en het therapeutische effect aanzienlijk wordt verbeterd.
Bij de behandeling van allergische ontstekingen hebben experimenten uitgewezen dat een lage- dosis prednison in combinatie met behandeling met aescine de zwelling van de poot aanzienlijk kan verminderen in diermodellen van artritis, de infiltratie van synoviale ontstekingscellen kan verminderen, synoviale hyperplasie en boterosie kan remmen, de serumspiegels van TNF-, IL-1 en IL-6 kan verminderen, en de bijwerkingen van hoge- doses hormonen kan verminderen. aescine kan huidallergische reacties dosisafhankelijk-remmen. Bij proefdieren die oraal 5 mg/kg aescine kregen toegediend, werden allergische huidreacties op dag 2 significant onderdrukt, met een significante vermindering van de mate van roodheid en zwelling van de huid. Het anti-allergische effect kan verband houden met de glucocorticoïdreceptorroute. Wat allergische luchtwegontstekingen betreft, kan natrium-aescinaat de activering en degranulatie van mestcellen in de huid van muizen remmen, vochtinfiltratie in weefsels voorkomen en type I overgevoeligheidsreacties verminderen; het remt ook longweefselontsteking, vermindert de ophoping van leukocyten, eosinofielen, IL-5 en IL-13 in de longblaasjes, vermindert ontstekingsreacties van de luchtwegen en vermindert de intensiteit van vertraagde type I-overgevoeligheidsreacties.
2. Antitumoreffecten en mechanismen
Toenemend bewijs suggereert dat talloze kleine moleculen, zoals verschillende ontstekingsmoleculen, transcriptiefactoren, adhesiemoleculen, activatoreiwit 1 (AP-1), chemokinen, CRP, COX-2, IL's, 5-lipoxygenase (5-LOX), MMP's, NF-KB, signaaltransducers en activator van transcriptie 3 (STAT3), TNF en VEGF, een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van chronische ziekten zoals ontstekingen en tumoren. aescine kan het optreden van chronische ziekten zoals tumoren voorkomen of vertragen door deze ontstekingsroutes te remmen. Meerdere basisstudies hebben bevestigd dat aescine via verschillende mechanismen kankercellen kan doden.
2.1 Synergetische antitumoreffecten van chemotherapiemedicijnen
Studies hebben aangetoond dat aescine de antitumorale effecten van chemotherapeutische geneesmiddelen kan versterken en de resistentie tegen meerdere geneesmiddelen kan omkeren. aescine kan de gevoeligheid van kankercellen voor cytokines en chemotherapeutische geneesmiddelen verhogen, het stopzetten van de celcyclus veroorzaken, apoptose in pancreaskankercellen bevorderen, het groei-remmende effect van gemcitabine op pancreaskankercellen versterken en de proliferatie en invasie van kankercellen effectief remmen. Het mechanisme ervan kan verband houden met de remming van NF-KB-activering en de gereguleerde genproducten ervan. aescine kan ook de werkzaamheid van chemotherapiemedicijnen tegen extrahepatisch cholangiocarcinoom verbeteren via de glycogeensynthasekinase-3 / -catenine (GSK3 / -catenine) route, en omgekeerde P-glycoproteïne-afhankelijke resistentie tegen meerdere geneesmiddelen.
2.2 Inductie van stopzetting van de tumorcelcyclus en apoptose aescine kan de productie van reactieve zuurstofsoorten verhogen, het mitochondriale membraanpotentieel verminderen en de afgifte van cytochroom C verhogen, waardoor apoptose in blaaskankercellen wordt geïnduceerd en de groei van blaastumoren wordt geremd. Bovendien kan het de STAT3-signaalroute blokkeren, de stroomopwaartse JAK1- en JAK2-activering remmen, STAT3-gereguleerde genproducten zoals cycline D1, B-cellymfoom/leukemie-2-gen (Bcl-2), B-cellymfoom/leukemie-XL-gen (Bcl-XL), survivin, downreguleren, myeloïde leukemiegen-1 (Mcl-1) en VEGF bevorderen de splitsing van poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), remmen de proliferatie van primaire leverkankercellen en bevorderen apoptose van kankercellen. aescine kan apoptose in cholangiocarcinoomcellen induceren via mechanismen zoals het interfereren met de celcyclus en mitochondriale caspase-afhankelijke routes, het verhogen van de Bax/Bcl-2-verhouding en het verbeteren van de activiteit van reactieve zuurstofsoorten. aescine kan de G2-M-faseovergang stoppen, de aggregatie van kankercellen in de pre-G1-fase en annexine V-binding verhogen, caspase-9/3 activeren, PARP-splitsing en Bax-eiwitniveaus verhogen, en de niveaus van anti-apoptotische eiwitten verlagen, zoals Bcl-2, apoptose-remmende eiwitten en survivine. Het kan ook de vorming van reactieve zuurstofsoorten (ROS) induceren, wat leidt tot een abnormaal membraanpotentieel van de mitochondriën en uiteindelijk apoptose induceert in menselijke niercelcarcinoomcellen.
2.3 Remming van tumorangiogenese Natriumaescine kan de proliferatie en migratie van endotheelcellen remmen, de levensvatbaarheid van endotheelcellen onderdrukken en apoptose van endotheelcellen induceren. Het anti-angiogene effect houdt waarschijnlijk verband met de directe werking op endotheelcellen. In endotheelcellen kan aescine effectief de cholesterolsynthese induceren, wat leidt tot een afname van de integriteit van het actine-cytoskelet. Deze verandering vermindert aanzienlijk de cellulaire respons op TNF--stimulatie, vermindert de celmigratie, vermindert de permeabiliteit van monolaag-endotheelcellen en remt de transcriptie van de NF-KB-signaalroute, wat resulteert in een afname van de expressie van door TNF- - geïnduceerde effectoreiwitten.
2.4 Remming van tumorinvasie en metastase aescine heeft een remmend effect op de invasie en metastase van verschillende kankercellen, waaronder triple-negatieve borstkanker. aescine kan de invasie en metastase van melanoomcellen remmen, de expressie van gefosforyleerde extracellulaire signaal-gereguleerde kinase (p-ERK) aanzienlijk verminderen, en de expressie van NF-KB en de nucleaire transcriptiefactor KB-repressor (IκB) remmen. Exogene suppletie van macrofaag chemokine ligand 16 (CXCL16) kan het remmende effect van aescine op de migratie van kankercellen verminderen. aescine kan de fosforylering van focale adhesiekinase (FAK)/serine/threonine-eiwitkinase (Akt) remmen, de activering van CXC--type chemokinereceptor 6 (CXCR6)/CXCL16 verminderen, het expressieniveau van CXCL16 verlagen en de expressie van TM-CXCL16 geïnduceerd door sCXCL16-secretie remmen, waardoor uiteindelijk de migratie en invasie van maagadenocarcinoom AGS-cellen.
3. Neuroprotectieve effecten: aescine kan ook vrije zuurstofradicalen opvangen, ischemische/reperfusie-beschadigd zenuwweefsel beschermen en het functionele herstel ervan bevorderen. Natriumaescine gecombineerd met basale fibroblastgroeifactor kan de Bcl-2-expressie verhogen, neuronale apoptose remmen, schade aan neuronen, zenuwaxonen en myeline-omhulsels verminderen, functioneel herstel bevorderen na een dwarslaesie, de motorische functie verbeteren en een synergetisch beschermend effect hebben tegen zenuwbeschadiging in het ruggenmerg. aescine kan de niveaus van TNF-, MMP-9, COX-2 en prostaglandine E2 (PGE2) verlagen, de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière verbeteren, hersenoedeem verminderen en heeft een goed therapeutisch effect op hersenoedeem bij muizen met acute dimethoaatvergiftiging.
4. Gastro-intestinale beschermende effecten: aescine kan de maagzuursecretie remmen en het slijmvlies van het spijsverteringskanaal beschermen. Het kan H+/K+ ATPase remmen, de maagzuursecretie verminderen, de SOD-, catalase (CAT) en GSH-Px-activiteiten verhogen, de niveaus van TNF-, P-selectine en vasculaire celadhesiemolecule-1 (VCAM-1) in het maagslijmvlies verhogen en zwerend slijmvliesweefsel beschermen. Li et al. ontdekte dat aescine de expressie van het tight-junction-eiwit claudine-5 kan verhogen, door endotoxine geïnduceerde leverschade en darmslijmvliesschade kan verminderen en de disfunctie van de darmepitheelbarrière kan verlichten.
Bovendien kan aescine de gastro-intestinale motiliteit versnellen, de gastro-intestinale transit bevorderen en postoperatieve verklevingen verminderen. Matsuda et al. ontdekte dat aescine de gastro-intestinale motiliteit bij muizen kan versnellen. Het mechanisme kan betrekking hebben op het stimuleren van de synthese van serotonine (5-HT), waarbij interactie plaatsvindt met 5-HT2-receptoren, wat leidt tot een verhoogde afgifte van NO en endogene prostaglandinen (PG's). aescine kan postoperatieve darmadhesies verlichten, acute ontstekingen remmen, de verhoogde vasculaire permeabiliteit verminderen, de darmmotiliteit herstellen, de gastro-intestinale transit versnellen, de vorming van granulomen remmen, de adhesieproductie remmen en het herstel van de motorische functie bevorderen.
5. Pijnstillende, antivirale, regulerende effecten op het energiemetabolisme en verbetering van de vasculaire tonus: Intrathecale injectie van aescine kan formaldehyde-geïnduceerde hyperalgesie blokkeren, formaldehyde-geïnduceerde verhogingen van c-fos en gefosforyleerd p38 mitogeen-geactiveerd proteïnekinase (p-p38 MAPK) remmen, ontstekingspijn en nociceptieve sensatie in de dorsale hoorn van het ruggenmerg en remt pijn-gerelateerd gedrag. Aescine-derivaten remmen het varkens-epidemie-diarreevirus aanzienlijk, verminderen de virale replicatieactiviteit ervan en vertonen een lage cytotoxiciteit. aescine vertoont goede remmende en zelfs dodende effecten tegen herpes simplex-virus type 1 (HSV-1), evenals omhulde negatieve-sense RNA-virussen en omhulde positieve-sense RNA-virussen (zoals dengue-virus type 2). Het heeft echter geen effect op niet-omhulde DNA-virussen (zoals adenovirus-5) en beschikt dus over een breed antiviraal spectrum.
aescine kan de maaglediging en het glucosetransport van de maag naar de dunne darm en binnen de borstelrand van de dunne darm remmen, waardoor de opname van glucose wordt vertraagd, maar het verlaagt de bloedsuikerspiegel niet. Het kan ook de seruminsulinespiegels verhogen, het glucosegebruik in insuline-gevoelige weefsels verhogen en de stijging van de bloedsuikerspiegels verminderen die wordt veroorzaakt door een-vetrijk dieet. Het kan de serumleptinespiegels verlagen, de voedselinname en het energiemetabolisme reguleren via centrale en perifere specifieke receptorroutes, de eetlust verminderen en de snelheid van het energiemetabolisme verhogen. Door de niveaus van vrij thyroxine (FT4) te verlagen en de niveaus van triiodothyronine (T3) te verhogen bij personen met een-vetdieet, vermindert het de ATP-synthese en verhoogt het de ATP-consumptie in de schildklierhormoon-afhankelijke processen om energie te leveren, waardoor het gewicht onder controle wordt gehouden. Bovendien kan het de niveaus van lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid (HDL-C) verhogen, maar heeft het geen invloed op het metabolisme van lipoproteïne-cholesterol met lage-dichtheid (LDL-C) en triglyceriden in serum.
aescine heeft een significant effect op het verlichten van testiculair oedeem veroorzaakt door varicocèle bij ratten. Het kan de dichtheid van polymorfonucleaire leukocyten in het zieke testisweefsel aanzienlijk verminderen, het aantal spermacellen aanzienlijk verhogen en uiteindelijk de door varicocèle veroorzaakte testiculaire laesies ongedaan maken. Het kan de extracellulaire Ca2+--afhankelijke veneuze contractie verbeteren en zo de veneuze tonus verhogen, maar het interfereert met endogene vasoconstrictoren zoals -adrenerge receptoragonisten en angiotensine II (Ang II) receptoragonisten, evenals vasoconstrictie veroorzaakt door membraandepolarisatie. Daarom is de werkzaamheid van langdurig gebruik-bij patiënten met varicocèle mogelijk niet ideaal.
